Действия Tom Clancy's Splinter Cell Blacklist развиваются спустя шесть месяцев после событий, рассказанных в Conviction. К этому времени «Третий эшелон» был расформирован.

Новой угрозой выступает террористическая организация из Ближней Азии, которая грозит США серией терактов, если правительство не прекратит свою интервенцию в их страны. Высказанные угрозы были составлены в так называемый «черный список» – если требования террористов не будут удовлетворены, они начнут последовательно их исполнять. Президент США не находит лучшего решения, кроме как обратиться к Сэму Фишеру. Главный герой соглашается, но на особых условиях – будет создан «Четвертый эшелон», управлять которым станет он сам, а его помощником выступит Анна Гримсдоттир. Понимая, что угроза от террористов слишком велика, президент дает Сэму «Пятую свободу», позволяющую совершать любые действия для защиты первых «Четырех свобод».

Игровой процесс Tom Clancy's Splinter Cell Blacklist имеет ряд новых возможностей по сравнению с предыдущими частями. Теперь есть возможность на бегу отметить цели и совершить красочное убийство. Также добавлена возможность использования голосовых функций Kinect'а на Xbox 360 – игрок может сказать что-либо для отвлечения противников, чтобы позже совершить внезапное нападение.

Кроме однопользовательской кампании, в Tom Clancy's Splinter Cell Blacklist есть мультиплеер. В нем представлен режим «Шпионы против Наемников», знакомый фанатам серии.

Кооперативный сплит-скрин режим представлен только в версиях для Xbox 360 и PlayStation 3.