Игрок выступает в роли Мондо Заппы (Mondo Zappa), который получает предложение о работе от госагенства под названием The Execution Office, которое управляется полу-киборгом Брайаном Розесом (Brian Roses). Целью Мондо теперь будет уничтожать самых отъявленных убийц и злодеев со всего мира.

Игра происходит в мире будущего, где модификация тела и путешествия на Луну стали обычным делом. Главный герой будет пользоваться мечами для уничтожения врагов, кроме того его левая рука модифицирована и может превращаться в огнестрельное оружие, дрель и другие вещи.

Killer is Dead отличается необычным графическим стилем, и демонстрирует динамичные битвы в стиле слешеров.